Synchrotronforschung – GSK untersucht schmerzempfindliche Zähne mit spektakulärer Technologie
Vertiefung unseres Verständnisses der dentinen Hypersensibilität
Haben Sie sich jemals gefragt, welche Verbindung besteht zwischen schmerzempfindlichen Zähnen und Funden aus der Römerzeit, verschüttet in der Familienvilla von Julius Cäsar?
Die Antwort darauf ist so groß wie acht Fußballstadien und erzeugt Licht, das über eine Milliarde Mal heller ist als das Sonnenlicht.1 Willkommen in der Wissenschaft des Synchrotrons, wo eine bemerkenswerte Bildgebungstechnologie es möglich macht, schmerzempfindliche Zähne in einem besonders leistungsstarken Licht zu untersuchen – um tiefe Einblicke in die Wirkweise von Produkten für schmerzempfindliche Zähne zu erhalten. Wie geht das?
1. Mobilio, S et al (2015) Synchrotron Radiation, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, Ch.1, p7. https://www.springer.com/gp/ book/9783642553141.
Was ist ein Synchrotron?
2015 nutzten Wissenschaftler eine der größten und „hellsten“ Röntgenstrahlanlagen der Welt, um die Inschriften auf antiken Schriftrollen, beim Ausbruch des Vesuvs im Jahre 79 n. Chr. verschüttet, sichtbar zu machen.2 Die Schriftrollen von Herculaneum, die 1752 in einer Villa, die Julius Cäsar zugeschrieben wird, ausgegraben wurden, waren verkohlt, brüchig und vollkommen unleserlich. Nun stehen – dank einer hochenergetischen Röntgenstrahlquelle in einer gigantisch großen Maschine namens Synchrotron – ganze Texte aus der sogenannten „unsichtbaren Bibliothek“ kurz davor, für die heutigen Leser sichtbar zu werden. Das Unsichtbare wird sichtbar.
Heute wird dieselbe Technologie eingesetzt, um unsere Erkenntnisse über schmerzempfindliche Zähne weiter voranzubringen – mit ähnlich aufschlussreichen Resultaten. Das Synchrotronlicht – einhundert Milliarden Mal heller als die im Krankenhaus eingesetzte Röntgenstrahlung – ermöglicht es Wissenschaftlern erstmals, unter die Zahnoberfläche tief ins Zahninnere zu blicken, um so z.B. zu untersuchen, wie sich Zahnpastaformulierungen auf den Verschluss freiliegender Dentintubuli im Zeitverlauf auswirken. Unserer Ansicht nach handelt es sich hierbei um bahnbrechende wissenschaftliche Erkenntnisse, die die Zahnpasta-Forschung wirklich voranbringen.
2.Mocella, V., Brun, E., Ferrero, C. et al. (2015) Revealing letters in rolled Herculaneum papyri by X-ray phase-contrast imaging. Nat Commun 6:5895. 3. David, N. (2019), Ancient scrolls charred by Vesuvius could be read once again, Guardian News & Media Ltd. Sept 9, 2020. https://www.theguardian.com/science/2019/oct/03/ancient-scrolls-charred-by-vesuvius-could-be-read-once-again.
Der Schmerzpunkt
Schmerzempfindlichkeit (oder Dentinhypersensibilität, kurz DHS) ist ein weltweit verbreitetes Problem. Etwa jeder dritte Erwachsene leidet darunter – allerdings unternimmt nur die Hälfte der Betroffenen aktiv etwas dagegen.4,5,6 Diese Zahlen überraschen umso mehr, wenn man bedenkt, dass schon etwas so Einfaches wie eine geeignete Zahnpasta die Betroffenen unterstützen kann. Dank wegweisender neuer Forschungsarbeiten können wir nun erstmals noch detaillierter erkennen, wie die Reduktion von Schmerzempfindlichkeit bei freiliegendem Dentin möglich ist.
Seit über hundert Jahren wird die Dentinhypersensibilität erforscht, wobei die hydrodynamische Theorie eine wesentliche Rolle spielt. Demnach ist die Flüssigkeit, die sich in den Dentinkanälchen, den sogenannten Dentintubuli, bewegt, eine Hauptursache für das Schmerzempfinden.5,6 In mehreren Studien wurde untersucht, wie Zahnpastaformulierungen freiliegende Dentintubuli verschließen und den Weg durch das Dentin blockieren können. Dadurch kann der Flüssigkeitsstrom reduziert und somit die Reizweiterleitung zum Zahnnerv unterbrochen werden. Doch man glaubt nur, was man sehen kann.
In den letzten Jahren haben uns konventionelle bildgebende Verfahren geholfen, die Tiefe und Langlebigkeit des Kanalverschlusses bei mit Zahnpasta behandeltem Dentin zu zeigen. Bislang war es allerdings nicht gelungen, den Einfluss unserer Zahnpastaformulierungen auf den Kanalverschluss über die Zeit in solch hoher räumlicher Auflösung sichtbar zu machen. Das ist eine große Herausforderung – denn die Dentintubuli sind rund 50-mal dünner als ein menschliches Haar, und ein einzelner Zahn kann bis zu 30.000 solcher Tubuli aufweisen. Um den Effekt einer Zahnpasta auf eine derart komplexe Mikrostruktur zu analysieren, nutzen wir nun diesen völlig neuen Ansatz – und Spitzentechnologie: an der ESRF (European Synchrotron Radiation Facility) in Grenoble, mit einem der größten Synchrotrone der Welt.
4. Addy M. Dentine hypersensitivity: new perspectives on an old problem. Int Dent J 2002; 52:367-375. 5. Gillam DG. Management of dentin hypersensitiviy. Curr Oral Health Rep 2015; 2:87-94. 6. Brännström M., “A hydrodynamic mechanism in the transmission of pain producing stimuli through the dentine,” in Sensory Mechanisms in Dentine, D. J. Anderson, Ed., pp. 73-79, Pergamon Press, Oxford, UK, 1963.
Dr. Christabel Fowler, Innovation Lead, Oral Health R&D bei GSK Consumer Healthcare, erklärt: „Wir streben immer danach, unsere Formulierungen weiter zu verbessern. Wir nutzen die bestmöglichen wissenschaftlichen Methoden, um Menschen mit Dentinhypersensibilität mit geeigneten Zahnpasten zur Reduktion der Schmerzempfindlichkeit zu unterstützen. Dieses Ziel ist die Grundlage unserer Synchrotronforschung. Wir wollen neue Methoden etablieren, die es uns ermöglichen, die Zahnstruktur und die Wirkweise unserer Produkte in höherem Detailgrad zu untersuchen. Wenn wir die Funktion unserer Zahnpasten besser sichtbar machen können, dann ist die Wissenschaft hinter unseren Produkten für das zahnmedizinische Fachpersonal greifbarer – und das hilft wiederum dabei, Patienten mit empfindlichen Zähnen bei der Wahl der passenden Zahnpasta zu unterstützen.“
Nicht selten kann das Verständnis über die Wirkweise einer Zahnpasta das Beratungsgespräch mit einem Patienten verbessern: so kann anschaulich erklärt werden, wie die Zahnpasta helfen kann.
Das ist ein großer Gewinn. Und das ist es, was uns motiviert hat Untersuchungen an der ESRF durchzuführen, um Zahnärzten zu helfen, die Wissenschaft im mikroskopischen Maßstab zu sehen.
Die Wissenschaft der Synchrotronstrahlung
Die ESRF steht für wegweisende naturwissenschaftliche Forschung. Die Synchrotronstrahlung war und ist der Motor für einige der bahnbrechendsten Entdeckungen der Welt. So nutzten zum Beispiel Wissenschaftler die ESRF, um die Ribosomen-Struktur aufzudecken – eine Forschungsarbeit, die mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurde.7 Ohne Ribosomen gäbe es kein Leben. Und ohne das Synchrotron hätten wir das niemals erfahren. Die ESRF spielt auch eine wichtige Rolle bei der Entwicklung antiviraler Wirkstoffe und bei der Suche nach Impfstoffen gegen COVID-19.8
Tatsächlich helfen die außergewöhnlichen Eigenschaften der Synchrotron-Röntgenstrahlen dabei, nahezu alle Geheimnisse zu entschlüsseln, unter anderem die von Viren und lebenswichtigen Organen, Batterien, Glas und eben auch von Schriftrollen aus Herculaneum. Und nun, erstmals in der wissenschaftlichen Forschung, richtet die ESRF ihr strahlendes Licht auf die Zähne. Es ermöglicht uns zu sehen – und zwar in 3D und im Zeitverlauf – was im Inneren von Dentintubuli nach der Anwendung von Sensodyne Repair* & Protect Zahnpasta geschieht.
*Eine Schutzschicht wird auf den schmerzempfindlichen Bereichen der Zähne gebildet. Regelmäßige Anwendung, 2x täglich, liefert anhaltenden Schutz vor Schmerzempfindlichkeit. 7. Ramakrishnan V, Alsari M. The ribosome under Synchrotron light. 2019; Scientific Video Protocols. https://doi.org/10.32386/scivpro.000014. 8. ESRF Pressemitteilung, September 2020: World X-ray science facilities are contributing to overcoming COVID-19 ESRF, Sept 9, 2020,https://www.esrf.fr/home/news/general/content-news/general/world-x-ray-science-facilities-are-contributing-to-overcoming-covid-19.html general/content-news/general/world-x-ray-science-facilities-are-contributing-to- overcoming-covid-19.html.
Methodik
Konventionelle bildgebende Verfahren haben die wissenschaftliche Erforschung der DHS vorangetrieben und den Effekt von Zahnpasta auf kleine Proben der Dentintubuli gezeigt. Zwar liefern Verfahren wie die fokussierte Ionenstrahl-Rasterelektro-nenmikroskopie (FIB-SEM) Aufnahmen mit ultrahoher Auflösung, jedoch mit nur kleinem Gesichtsfeld. Mit einem Synchrotron können viel größere Bereiche in 3D untersucht werden. Und zwar bis ins mikroskopisch kleine Detail, und mit hoher Geschwindigkeit.
Während bei FIB-SEM-Untersuchungen lediglich 30 bis 40 Tubuli auf einmal analysiert werden können, können bei einem einzigen Scan mit dem Synchrotron tausende in wenigen Minuten erfasst werden. Dadurch erhält man ein deutlich repräsentativeres Bild davon, was in einem Zahn passiert. Wir können sehen, wie weit der Verschluss der Kanälchen nach dem Zähneputzen vorangeschritten ist und wie lange er anhält.
Die meisten konventionellen Techniken arbeiten destruktiv: Die Wissenschaftler müssen das untersuchte Objekt in kleine Proben schneiden, um hineinsehen zu können, d. h. für jeden Scan ist eine neue, andere Probe erforderlich. Die Bildgebung mit dem Synchrotron ist nicht destruktiv: sie ermöglicht Studien im Zeitverlauf, bei denen dieselben Tubuli wiederholt gescannt werden können, um den Effekt einer Zahnpasta auf den Verschluss der Dentinkanälchen zu verschiedenen Zeitpunkten zu zeigen. Sie ist das Tor zur 4D-Bildgebung, bei der die Zeit die vierte Dimension ist. Die Methode hat das Potenzial, die Behandlung schmerzempfindlicher Zähne auf eine neue Stufe zu bringen.
Dentintubuli in 3D
Seit etwa zehn Jahren entwickeln wir unsere Sensodyne Repair* & Protect stetig weiter. Den Effekt unserer neuen, während der letzten vier Jahren überarbeiteten Formulierung wollten wir nun sichtbar machen. Bestandteil dieser Formulierung ist Zinnfluorid, das dazu beiträgt, eine widerstandsfähige Schutzschicht über den Dentintubuli und in deren Innerem aufzubauen. Mit der ersten Anwendung beginnt der Aufbau der Schutzschicht und setzt sich kontinuierlich fort. In In-vitro-Studien wurde gezeigt, dass diese Schicht einem 10-minütigen Angriff durch Nahrungssäuren standhält.9,10
Die Anwendung von Sensodyne Repair* & Protect hat in klinischen Studien zu einer Reduktion von Schmerzempfindlichkeit – und einem anhaltenden Schutz davor - geführt.11,12 Wir wollten der Sache jedoch noch weiter auf den Grund gehen und detaillierter sehen, wie die Zahnpasta im zeitlichen Verlauf auf freiliegendes Dentin wirkt. Nach Dr. Kamel Madi, Leiter der Zeitverlaufsstudie an der ESRF, ist dies nur in einem Synchrotron möglich:
„Die Dentintubuli sind komplex, sie variieren von einer Stelle zur nächsten in Dichte, Durchmesser und in der Ausrichtung. Auch der Kanalverschluss ist komplex, das „Verstopfen“ der freiliegenden Öffnungen hängt von der Tiefe ab und ist zeitabhängig: ein Kanälchen kann nach zwei Stunden verstopft sein, nach vier Stunden unter Umständen jedoch wieder frei liegen. Daher ist für die Messung der Verschlusstiefe – und die Darstellung der Verschlussmechanismen im Zeitverlauf – ein dynamischer Zugriff auf die 3D-Morphologie der Tubuli erforderlich. Dies ist tatsächlich nur in einem Synchrotron möglich.“
Bei der Zeitverlaufsstudie, die nach Dr. Madi „wie das Drehen eines 3D-Films“ ist, wurden mittels Phasenkontrast-Tomographie die komplexen Merkmale des Dentins visualisiert. „Jede Dentinprobe wurde mit Sensodyne Repair* & Protect gebürstet, anschließend auf einem Probentisch zwischen der Röntgenquelle und dem Detektor platziert und kontinuierlich um 180° gedreht. Nach jeder Mikrorotation von etwa 0,072° erfassten wir ein Schattenbild der Probe (Projektion). Die selben Proben wurden anschließend in künstlichen Speichel eingelegt, um eine Reaktion mit dem aktiven Inhaltsstoff Zinnfluorid zu stimulieren, und erneut gescannt, und zwar zu verschiedenen Zeitpunkten über einen Zeitraum von insgesamt 8 Stunden. Die Projektionen, insgesamt mehrere Tausend, wurden anschließend für die Analyse zu einem 3D-Bild rekonstruiert.“ (Abbildung 1)
*Eine Schutzschicht wird auf den schmerzempfindlichen Bereichen der Zähne gebildet. Regelmäßige Anwendung, 2x täglich, liefert anhaltenden Schutz vor Schmerzempfindlichkeit. 9. Earl JS, Langford RM. Physical and chemical characterization of the surface layersformed on dentin following treatment with an experimental anhydrous stannous fluoride dentifrice. Am J Dent 2013; 26 (Spec Issue): 19A-24A. 10. Burnett G. The effect of an experimental anhydrous stannous fluoride dentifrice on the acid resistance of dentin smear layers. Am J Dent 2013; 26 (Spec Issue): 15A-18A.11. Parkinson C et al. The efficacy of an experimental dentifrice containing 0.454% w/w stannous fluoride in providing relif from dentin hypersensitivity: an 8-week clinical study. Am J Dent 2013; 26 (Spec Issue): 25A-31A.12. Parkinson C et al. Confirmation of efficacy in providing relief from the pain of dentin hypersensitivity of an anhydrous dentifrice containing 0.454% with or without stannous fluoride in an 8-week randomized clinical trial. American J Dent; 2015; 28 (4): 190-196.
Abbildung 1. Visualisierung der durchschnittlichen Verschlusstiefe (in μm) in Dentinproben, die mit Sensodyne Repair* & Protect Zahnpasta mit einem Gehalt von 0,454% Zinnfluorid (entspricht 1100 ppm Fluorid) behandelt wurden.13
*Eine Schutzschicht wird auf den schmerzempfindlichen Bereichen der Zähne gebildet. Regelmäßige Anwendung, 2x täglich, liefert anhaltenden Schutz vor Schmerzempfindlichkeit.
Das Unsichtbare – sichtbar gemacht
In der Studie wurde gezeigt, dass die neue Formulierung tief** ins Innere der Mikrostruktur der Tubuli gelangt und eine widerstandsfähige Schutzschicht über der Dentinoberfläche aufbaut, um einen langanhaltenden Schutz vor Schmerzempfindlichkeit zu ermöglichen. Anschließend wurde die konventionelle Bildgebung eingesetzt, um die Röntgen-strahlanalyse zu bestätigen. Dieselben Proben, die im Synchrotron der ESRF verwendet wurden, wurden mittels FIB-SEM an der Cavendish Microscopy Suite der Universität Cambridge analysiert.
Die FIB-SEM liefert Bilder mit hoher Auflösung, die dabei helfen zu verstehen, was in den Tubuli passiert. Dr. Richard Langford, Leiter der Cavendish Microscopy Suite, erklärt:
„Mit einem Ionenstrahl haben wir die Proben geschnitten und anschließend mit einem Elektronenstrahl die Schnittfläche untersucht. Dies wurde mehrmals wiederholt, um eine 3D-Visualisierung des Kanalverschlusses unterhalb der Oberfläche aufzubauen. Wir wendeten zusätzlich auch Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) an, um uns die chemische und strukturelle Zusammensetzung des Verschlussmaterials anzusehen.Die Untersuchungen zeigten, dass die neue Formulierung der Sensodyne Repair* & Protect tief in die Öffnungen freiliegender Dentintubuli eindringt. Durch die FIB-SEM-Studie konnten die Synchrotrondaten bestätigt werden: Die beobachteten Tiefen des Kanalverschlusses waren im Durchschnitt mit denen vergleichbar, die sich rechnerisch aus der Röntgenstrahl-Untersuchung ergab.13
* Eine Schutzschicht wird auf den schmerzempfindlichen Bereichen der Zähne gebildet. Regelmäßige Anwendung, 2x täglich, liefert anhaltenden Schutz vor Schmerzempfindlichkeit. **Eine Schutzschicht wird über freiliegendem Dentin gebildet und reicht in eine Tiefe von rund 17 µm (in Labortests).13. In vitro report G7322/014; Occlusion depth measurements and visualisation of Sensodyne Repair and Protect Deep Repair using Synchrotron X-ray Tomography and Focused Ion-Beam Scanning Electron Microscopy; GSK Data on File, 2020.
Große Wissenschaft für die kleinen Momente
Die wissenschaftliche Erforschung der Schmerzempfindlichkeit wird weitere Fortschritte machen, allerdings ist das bereits jetzt Erreichte spannend für die Patienten. Vier Jahre – und das hellste vorstellbare Licht – waren erforderlich, um im Labor zu analysieren und zu zeigen, wie weit die Formulierung der Sensodyne Repair* & Protect in offenliegende Dentinkanälchen vordringt. Allerdings ist nur der Bruchteil einer Sekunde – und ein kleiner Schluck eiskalter Limonade – nötig, um zu beweisen, dass sie auch im echten Leben funktioniert.
*Eine Schutzschicht wird auf den schmerzempfindlichen Bereichen der Zähne gebildet. Regelmäßige Anwendung, 2x täglich, liefert anhaltenden Schutz vor Schmerzempfindlichkeit.
Die Sensodyne Produkte
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